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2025年8月 2 2日,山东大学易凡教授团队 在Cell Stem Cell上 在线 发表题为Targeting ECM-Producing Cells with CAR-T Therapy Alleviates Kidney Fibrosis in Chronic Kidney Disease的最新研究成果。 该研究 针对细胞外基质(ECM)过度积累 这一 肾脏纤维化的本质特征, 首次提出了通过构建靶向产ECM细胞类型的CAR-T细胞治疗体系,进而减轻多器官纤维化、改善多种病因引起的CKD及其并发症,同时也为其他纤维化疾病提供了新的治疗范式。

慢性肾脏病( CKD) 严重威胁人类生命与健康, 目前 我国CKD患者高达1.3亿,患病率高达10.8%,居全球第一。 2025年第78届世界卫生大会(WHA)正式 批准将肾脏疾病列入全 球优先关注的重大非传染性疾病(NCD)。由于肾脏损伤和修复是多尺度、高度动态、多层级交互的复杂过程,因此,如何改善肾脏功能是CKD治疗面临的重大挑战。以传统思路为方向的肾脏病治疗难以解决,需以新视角新方法开展针对CKD的全方位、多维度的研究。
近年来,嵌合抗原受体 T 细胞 ( CAR-T ) 疗法改变了肿瘤学领域 ,同时最新的临床和临床前证据表明 CAR-T疗法 在 自身免疫、慢性感染、衰老相关疾病 等非肿瘤疾病中具有广泛的 治疗潜力 。易凡教授团队前瞻性部署了抗肾脏纤维化C AR-T 疗法研究方向,基于肾脏纤维化的本质特征 — E CM 过度积累,无偏倚地分析高血压肾病小鼠肾脏的单细胞转录组数据,明确了C KD 肾脏E CM 的主要细胞来源,定义 成纤维细胞、周细胞和肌成纤维细胞 为肾脏中的 主要产ECM细胞 ;进而筛选并鉴定了 PDGFRβ 为 肾脏产ECM细胞的共同表面抗原 ,并构建针对 PDGFRβ 的 CAR-T 细胞,开展了 PDGFRβ C AR-T 细胞的抗肾脏纤维化疗效评价,证明 PDGFRβ C AR-T 细胞可显著改善高血压小鼠肾功能,并减轻肾脏、心肌和血管纤维化;相较于此前用于治疗心肌纤维化的成纤维细胞活化蛋白(F AP ) CAR-T 细胞,同剂量 PDGFRβ C AR-T 细胞对肾脏和血管纤维化更为有效;此外, PDGFRβ C AR-T 细胞疗法对糖尿病肾病、单侧输尿管结扎(U UO )诱导的肾脏纤维化等小鼠模型均具有保护作用。在安全性评估中,P DGFRβ C AR-T 细胞并未引起C KD 小鼠明显的On -target/off-disease 毒性,为后续的临床应用提供了核心保障。
在此基础上,本研究继续拓展抗肾脏纤维化C AR-T 制剂,使用偶联C D5 抗体的脂质纳米颗粒包裹小鼠 PDGFRβ CAR- mRNA,建立了针对 PDGFRβ的 体内C AR-T 体系, 体内直接生成和激活 PDGFRβ CAR-T细胞 ;该体内C AR-T 疗法在高血压小鼠多器官纤维化和U UO 小鼠肾脏纤维化中同样展现了良好的治疗效果,为简化制备过程、有效控制成本、实现细胞活性可控和普适性 off-the-shelf的 C KD 细胞 疗法 提供了实践经验。更为重要的是,本研究还开发了靶向人 PDGFRβ的CAR-T细胞 ,并在人多能干细胞来源 的肾 脏 类器官CKD模型 中 显示出抗纤维化作用 ,增强了 PDGFRβ C AR-T 疗法临床转化的可能性。
易凡教授团队的研究定义了CKD肾脏纤维化的主要产ECM细胞类型并鉴定了适用于抗肾脏纤维化CAR-T疗法的表面抗原,搭建起靶向多种类型产ECM细胞的CAR-T细胞疗法,实现了对CKD及其心血管并发症治疗现有概念和体系的突破,为开发脏器纤维化CAR-T疗法提供了新范式。

肾脏纤维化 CAR-T细胞治疗 示意图
山东大学 基础医学院赵松柏博士、2022级博士生李荣坤、齐鲁医院夏渊 博士 为本文共同第一作者,山东大学基础医学院教授易凡、唐伟、孙金鹏为共同通讯作者。
https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.07.014
制版人: 十一
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